Trong khi Halleck đang tiến hành những hoạt động cuối cùng sau trận Corinth trước khi rời đi, tướng miền Nam Braxton Bragg đã lên kế nhiệm Beauregard (vào ngày 27 tháng 6, vì lý do sức khỏe) làm chỉ huy Binh đoàn Tennessee với 56.000 người tại Tupelo, Mississippi, phía nam Corinth. Ông ta xác định rằng một cuộc tiến quân thẳng lên phía bắc từ Tupelo là không thực tế. Để lại các lực lượng của 2 thiếu tướng Sterling Price và Earl Van Dorn để đánh lạc hướng Grant, ông dùng xe lửa chuyển 35.000 quân qua Mobile, Alabama đến Chattanooga. Dù mãi đến ngày 21 tháng 7 mới rời Tupelo, ông vẫn đến được Chattanooga sớm hơn Buell. Kế hoạch đại cương của Bragg là xâm chiếm Kentucky bằng cách phối hợp với thiếu tướng Edmund Kirby Smith, cắt đứt tuyến liên lạc của Buell, nhanh chóng đánh bại ông ta rồi quay lại đối phó Grant.[16]

Kirby Smith rời Knoxville ngày 14 tháng 8, và đã buộc được quân miền Bắc rút khỏi Cumberland Gap, đánh bại một lực lượng nhỏ của đối phương trong trận Richmond (Kentucky), rồi tiến đến Lexington ngày 30 tháng 8. Bragg đã khởi hành từ Chattanooga đúng thời điểm trước khi Smith đến Lexington, trong lúc ấy Buell cũng hành quân lên phía bắc từ Nashville đến Bowling Green. Nhưng Bragg hành quân nhanh hơn và đến ngày 14 tháng 9 quân đội của ông đã tiếp cận tuyến đường tiếp tế của Buell dẫn đến Louisville. Bragg cần thiết phải khai thác tình thế này do ông đang bị lực lượng của Buell áp đảo về quân số; nếu có thể kết hợp với Kirby Smith thì mới lập được thế cân bằng. Thế nhưng Smith lại có bộ chỉ huy riêng biệt, và ông ta tin rằng Bragg có thể chiếm Louisville mà không cần sự hỗ trợ của mình.[17]

Tướng Buell lúc này gặp một số rắc rối về chính trị, và suýt nữa đã bị cách chức (nhờ George H. Thomas không chịu chấp hành mệnh lệnh từ cấp trên để thay thế ông vào lúc mở màn chiến dịch nên chuyện đó không xảy ra). Khi Buell tiến đến Perryville, Kentucky, ông bắt đầu tập trung quân đội đối đầu với lực lượng quân miền Nam tại đó. Bragg lúc đầu không ở cùng với quân đội của mình, ông đã đến dự lễ nhậm chức của viên thống đốc Kentucky miền Nam tại Frankfort. Ngày 8 tháng 10, chiến sự nổ ra tại Perryville nhằm giành quyền sở hữu nguồn nước, và khi trận chiến lan rộng, Binh đoàn Mississippi của Bragg giành được thắng lợi về mặt chiến thuật với cuộc tấn công vào một quân đoàn đơn lẻ thuộc Binh đoàn Ohio của Buell. Tối hôm ấy Bragg nhận ra rằng mình đang phải đối mặt với toàn bộ lực lượng của Buell và ra lệnh rút lui về Harrodsburg, tại đó ông hội quân với Binh đoàn Kentucky của Kirby Smith ngày 10 tháng 10. Dù giờ đã có một lực lượng mạnh trong tay, Bragg đã không cố gắng giành lại thế chủ động. Buell cũng giữ thái độ thụ động tương tự. Bragg rút qua Cumberland Gap và trở về Murfreesboro qua lối Chattanooga.[18]

Trong khi Buell đối đầu với Bragg tại Kentucky, thì quân miền Nam ở vùng bắc Mississippi đã hoạt động nhằm ngăn cản quân của Grant, lúc này đang chuẩn bị cho chiến dịch Vicksburg, đến tiếp viện cho Buell. Halleck lúc này đã đi Washington, và Grant không còn trở ngại nào với vị trí tư lệnh Quận Tây Tennessee. Ngày 14 tháng 9, thiếu tướng Sterling Price di chuyển Binh đoàn miền Tây của miền Nam đến Iuka, cách Corinth 32 km về phía đông. Ông ta dự định phối hợp với Binh đoàn Tây Tennessee của thiếu tướng Earl Van Dorn và cùng triển khai đánh Grant. Nhưng Grant đã sớm điều các thiếu tướng William S. Rosecrans và Edward Ord đi tấn công Price tại Iuka. Rosecrans giành được một chiến thắng nhỏ trong trận Iuka (ngày 19 tháng 9), nhưng nhờ sự phối hợp kém cỏi của đối phương và gió bắc mà Price đã kịp thời thoát khỏi vòng vây từ hai phía mà quân miền Bắc dự định tiến hành.[19]

Price và Van Dorn quyết định sẽ tập hợp lại và tiến đánh lực lượng miền Bắc tập trung tại Corinth rồi tiến vào vùng Tây hoặc Trung Tennessee. Trong trận Corinth thứ hai (ngày 3-4 tháng 10), họ đã tấn công đạo quân lớn mạnh của miền Bắc và bị đẩy lui với tổn thất nặng nề. Rút chạy theo hướng tây bắc, họ thoát được cuộc truy kích của đội quân đã kiệt sức của Rosecrans, nhưng mục tiêu đe dọa vùng Trung Tennessee và hỗ trợ cho Bragg đã thất bại.[20]

Khi mùa đông đến, chính phủ miền Bắc đã thay thế Buell bằng Rosecrans. Sau một thời kỳ tái trang bị và huấn luyện quân đội tại Nashville, Rosecrans hành quân đi đánh Bragg tại Murfreesboro ngay sau lễ Giáng sinh. Trong trận Stones River, Bragg đã khiến Rosecrans bất ngờ bằng một cuộc công kích mạnh mẽ ngày 31 tháng 12, đẩy quân miền Bắc lùi về vành đai phòng thủ nhỏ bé bên sông Tennessee. Nhưng đến ngày 2 tháng 1 năm 1863, những nỗ lực tấn công Rosecrans của quân miền Nam lại bị đánh bại hoàn toàn và Bragg phải rút quân về Tullahoma. Thương vong trong trận Stones River (khoảng 12.000 người mỗi bên) đã khiến cho đây trở thành trận đánh đẫm máu nhất trong chiến tranh xét theo tỷ lệ thiệt hại. Đến cuối chiến dịch, sự uy hiếp của Bragg đối với Kentucky đã không còn, và ông ta bị mất hẳn quyền kiểm soát vùng Trung Tennessee.[21]